COVID-19大流行揭示了老年人和慢性病人在感染SARS-CoV-2後對不良後果的脆弱性。衰老是一種由導致基因表達、形態、代謝和細胞凋亡抵抗性發生變化的細胞應激引起的細胞命運。衰老細胞（Senescent cell, SnC）分泌稱為衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）的促炎因子。衰老細胞隨著年齡的增長而積累，並推動慢性炎症的發生。
在人類細胞和組織中，透過使用一種新的感染模式，來自美國明尼蘇達大學等研究機構的研究人員探究了衰老細胞是否是隨著年齡增長而導致感染不良結果的原因。這是有意義的，因為衰老細胞可以透過一類名為senolytics（衰老細胞裂解藥物）的新藥物在體內選擇性消除，從而可能為治療COVID-19提供一種新方法。相關研究結果發表在2021年7月16日的Science期刊上，論文標題為“Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice”。
這些作者假設，由於衰老細胞釋放促炎性的SASP分子，它們可能對病原體相關分子模式（PAMP）因子有更高的反應，從而導致細胞因子風暴和多器官衰竭的風險增加。為了驗證這一點，他們用PAMP因子——脂多糖（LPS）和SARS-CoV-2刺突蛋白（S1）處理衰老和非衰老的人類細胞，並測量SASP及其對非衰老細胞的影響。同樣地，在用LPS挑戰老齡小鼠和早衰小鼠後，他們也測量了SASP。在此之前，他們透過讓不含特定病原體（specified-pathogen–free, SPF）的小鼠接觸寵物店的小鼠或它們的床上用品，將環境病原體傳播給SPF小鼠，從而為它們創造了一種“正常的微生物體驗（normal microbial experience, NME）”。第一種轉移的病原體是小鼠肝炎病毒（MHV），它是一種與SARS-CoV-2密切相關的β冠狀病毒。與年輕的SPF小鼠相比，NME迅速殺死了年老的SPF小鼠，而年輕的SPF小鼠在NME中存活。這提供了一種實驗模式來測試senolytics藥物是否能減輕β-冠狀病毒感染的不良後果。
隨著年齡增加或因慢性疾病積累的衰老細胞透過釋放更多的SASP分子對PAMP分子(如SARS-CoV-2 S1)產生反應，這會增加正常細胞中病毒進入蛋白的表達，降低病毒防禦基因IFITM表達。圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe4832。
相對於非衰老細胞，人類內皮中的衰老細胞在受到LPS和S1的挑戰時變得過度炎症。由PAMP引發的衰老細胞分泌組（secretome）導致病毒進入蛋白的表達增加，並減少了非衰老人類內皮細胞和肺上皮細胞中抗病毒基因的表達，這些事件在人類肺部活組織中被證實是相近的。相對於年輕小鼠，用LPS處理老齡小鼠明顯增加SASP在幾個器官中的表達，從而證實了這些作者在體內的假設。同樣，暴露於NME的老齡小鼠顯示出衰老細胞和SASP在多器官中的顯著增加，對MHV的免疫反應受損，死亡率為100%，而在NME之前接種針對MHV的抗體可以完全拯救死亡。
用選擇性地消除NME處理後的衰老細胞的senolytics藥物漆黃素治療老齡小鼠，可使死亡率降低50%，減少血清和組織中炎性蛋白的表達，並改善免疫反應。這一點在第二種senolytics藥物治療方案---達沙替尼（Dasatinib）和槲皮素（Quercetin）的組合使用，以及老齡小鼠衰老細胞的基因消融中得到了證實，這確立了衰老細胞是導致老年生物體暴露於新型病毒病原體後的不良後果的原因。
綜上所述，衰老細胞擴大了對SARS-CoV-2和病原體誘導的過度炎症的易感性。減少老齡小鼠體內的衰老細胞數量可降低包括β-冠狀病毒在內的病原體暴露後的死亡率。這些研究結果強烈支援老年科學假設（Geroscience hypothesis），即透過治療手段靶向基本衰老機制可提高老年人的恢復力，減輕病原體應激造成的發病率和死亡率。這表明senolytics藥物可能保護其他易受COVID-19不良結果影響的因肥胖或許多慢性疾病等原因具有較高水平衰老細胞的患者。
參考資料：
Christina D. Camell et al. Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice. Science, 2021, doi:10.1126/science.abe4832.
Lynne S. Cox et al. Targeting aging cells improves survival. Science, 2021, doi:10.1126/science.abi4474.
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